注射用更昔洛韦说明书

【药品名称】

    通用名：注射用更昔洛韦

    英文名：Ganciclovir for Injection

    汉语拼音：Zhusheyong Gengxiluowei

    本品主要成份为更昔洛韦，其化学名称为9-（1，3-二羟基-2-丙氧甲基）-鸟嘌呤。

其结构式为：

 

 

 分子式：C9H13N5O4

    分子量：255.21

【性状】

    本品为白色疏松块状物或粉末。有引湿性。

【药理毒理】

药理作用

本品为一种2‵-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒（CMV）编码（UL97基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在CMV感染的细胞内，三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高100倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在CMV感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的DNA合成：1）竞争性地抑制病毒DNA聚合酶；2）掺入病毒及宿主细胞的DNA内，从而导致病毒DNA延长的终止。更昔洛韦对病毒DNA聚合酶作用较对宿主聚合酶强。

临床已证实，本品对巨细胞病毒（CMV）和单纯疱疹病毒（HSV）所致的感染有效。

毒理研究：

遗传毒性：更昔洛韦浓度分别为50-500µg/ml和250-2000µg/ml时，体外可增加小鼠淋巴瘤的突变和人淋巴细胞DNA的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在150和500mg/kg(iv)（以AUC计算相当于人暴露量的2.8至10倍）时，有致裂变作用，但在50 mg/kg（以AUC计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在500至5000µg/ml的浓度下，无致突变作用。

生殖毒性：雌性小鼠静脉给予更昔洛韦90mg/kg/日（以AUC计算，约相当于人给药剂量为5mg/kg平均暴露水平的1.7倍），可引起交配行为减少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为0.2-10mg/kg时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的AUC范围为推荐人静脉剂量下AUC的0.03-0.1倍。

更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为60mg/kg/日和108mg/kg/日（相当于人的2倍AUC）下，至少85%的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予90mg/kg,可引起达1月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以AUC计算，小鼠的暴露剂量约相当于人AUC的1.7倍。

致癌作用：小鼠经口给予更昔洛韦剂量为20和1000mg/kg/日时，有致癌作用（以AUC计算，分别相当于人静脉给予推荐剂量5mg/kg/日的0.1和1.4倍）。当剂量为1000mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为20mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为1mg/kg/日（以AUC计算，相当于人用剂量的0.01倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体潜在的致癌作用。     

【药代动力学】根据国外资料介绍：

吸收：在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为5%（n＝6），进食后为6%至9%（n＝32）。当进餐时口服更昔洛韦剂量3g/日（500mg每3小时一次，每日6次和1000mg每日3次），用24小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为AUC0-2415.9±4.2（均值±标准差）和15.4±4.3µg·h/ml，Cmax1.02±0.24和 1.18±0.36µg/ml（n＝6）。

   在静脉滴注5mg/kg更昔洛韦1小时末，总AUC范围在22.1±3.2（n＝16）和26.8±6.1µg·h/ml之间，Cmax范围在8.27±1.02（n＝16）和9.0±1.4µg/ml（n＝16）。

食物效应：20例HIV阳性个体每8小时服用剂量为1000mg的更昔洛韦口服制剂和含有602千卡热量和46.5%脂肪的食物，稳态AUC提高22±22%（范围-6%至68%），且血清峰浓度时间（Tmax）显著延长，从1.8±0.8增加至3.0±0.6小时，Cmax从0.85±0.25增加至0.96±0.27µg/ml（n＝20）。

分布：静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为0.74±0.15L/kg（n＝98）。对更昔洛韦口服制剂，未观察到AUC和用药者体重（范围：55至128kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在3例每8小时或每12小时接受更昔洛韦2.5mg/kg静脉滴注的患者在用药后0.25至5.67小时测得脑脊液浓度范围从0.31至0.68µg/ml，代表相应血浆浓度的24%至70%。在更昔洛韦浓度为0.5至51µg/ml下，血浆蛋白结合率为1%至2%。

代谢：单次口服14C标记的更昔洛韦1000mg，86±3%的服用量经粪便排泄，5±1%经尿液排泄（n＝4）。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过1%至2%。

消除：当静脉用药时，剂量范围在1.6至5.0mg/kg内，更昔洛韦呈线性药代动力学变化，口服时，至日总剂量4g/日呈线性动力学变化。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。在肾功能正常的患者，静脉给予更昔洛韦91.3±5.0%（n ＝4）以未代谢原形出现在尿液中。静脉给予更昔洛韦全身清除率为3.52±0.80ml/min/kg（n ＝98）,而肾脏清除率为3.20±0.8 ml/min/kg（n ＝47），为全身清除率的91±11% （n ＝47）。口服更昔洛韦后，在24小时内达到稳态。口服后肾脏消除率为3.1±1.2 ml/min/kg（n ＝22）。静脉给药后半衰期为3.5±0.9小时（n＝98），口服给药后为4.8±0.9小时 （n＝39）。

特殊人群

肾脏损害：10例免疫损伤伴肾损害的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂，剂量范围在1.25至5.0mg/kg，进行药代动力学评价。

预计肌酐清除率

（ml/min）

n

剂量

清除率（ml/min）

均值±标准差

半衰期（小时）

均值±标准差

50-79

4

3.2-5mg/kg

128±63

4.6±1.4

25-49

3

3-5mg/kg

57±8

4.4±0.4

25

2

1.25-5mg/kg

30±13

10.7±5.7

44例实体器官移植受体或HIV阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后，评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降（按肌酐清除率表达），出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和AUC0-24h增加。根据这些结果，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。

在静脉或口服给药后，血液透析均将更昔洛韦的血浆浓度降低50%。

种族和性别：研究药物对不同种族和性别的效果，受试个体接受1000mg，每8小时一次的治疗方案。虽然黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者数量少，但显示与白种人相比，这些亚群稳态Cmax和AUC0-8呈较低的趋势。由于女性患者（12%）数量少，无法对性别差异做出肯定结论；但是，未观察到男性和女性之间的差异。

   儿童：对27例年龄在2至49天的新生儿进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为4mg/kg(n＝14)或6mg/kg(n＝13)，药代动力学参数分别为Cmax5.5±1.6和7.0±1.6µg/ml，全身清除率3.14±1.75和3.56±1.27 ml/min/kg，t1/2在两种情况均为2.4小时（调和均值）。

另对10例年龄在9个月至12岁的儿科患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次（每12小时）静脉给药（5 mg/kg）后，更昔洛韦药代动力学特点相同。稳态分布容积为0.64±0.22L/kg，Cmax为7.9±3.9µg/ml，全身清除率为4.7±2.2 ml/min/kg，t1/2为2.4±0.7小时。在儿科患者，更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。

老人：目前尚无年龄大于65岁的成人的药代动力学研究资料。     

【适应症】

本品仅用于：

    1、预防可能发生于有巨细胞病毒感染风险的器官移植受者的巨细胞病毒病。

    2、治疗免疫功能缺陷患者（包括艾滋病患者）发生的巨细胞病毒性视网膜炎。

【用法用量】

（一）   对于肾功能正常者：

1、治疗CMV视网膜炎的标准剂量：

1）初始剂量：5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连续14-21天。

2）维持剂量： 5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。   

2、预防器官移植受者的巨细胞病毒病：

1）初始剂量：5mg/kg，每12小时一次，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上，连续7-14天。

2）维持剂量： 5mg/kg，每天1次，7天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上；或者6mg/kg，每天1次，5天/周，恒定速率静脉滴注，每次滴注时间1小时以上。

（二）   特殊用药指导

1、  肾功能不全者：

对于肾功能不全患者，参照下表中推荐剂量和用药间隔进行调整：

肌酐清除率﹡

（ml/min）

初始计量

（mg/kg）

用药间隔

(小时)

维持剂量

(mg/kg)

用药间隔

（小时）

≥70

5.0

12

5.0

24

50-69

2.5

12

2.5

24

25-49

2.5

24

1.25

24

10-24

1.25

24

0.625

24

＜10

1.25

每周3次，在血液透析后

0.625

每周3次，在血液透析后

﹡肌酐清除率可根据以下给出的公式与血清肌酐相关联

接受血液透析的患者剂量不可超过1.25mg/kg，每周3次，在血液透析后进行。本品需在血液透析完成后短时间内给药，因为血液透析可减少大约50%的血浆浓度。

                          （140-年龄[岁]）（体重[kg]）

肌酐消除率（男性）＝

                           72（血清肌酐[ mg/dl]）

     肌酐清除率（女性）＝0.85×男性值

由于对肾功能不全病人推荐使用调整剂量，其血清肌酐或肌酐清除率水平应密切监控。

2、患者的监测：由于接受更昔洛韦的患者发生粒细胞减少症，贫血和血小板减少症的频率高（见不良事件），建议经常进行全血细胞计数和血小板计数，特别是以前使用更昔洛韦或其它核苷类拮抗剂出现血细胞减少者，或治疗开始时中性粒细胞计数小于1000个/µL者。

3、减量：肾功能不全患者需减低剂量。对于出现中性粒细胞减少、贫血和/或血小板减少的患者考虑减量（见不良事件）。更昔洛韦不可用于严重中性粒细胞减少（ANC小于500个/µL）或严重血小板减少（血小板小于25000个/µL）的患者。

本品的配制方法：首先根据体重确定使用剂量， 用适量注射用水或氯化钠注射液将之溶解，浓度达50mg/ml，再加入到氯化钠注射液或5%葡萄糖注射液、复方氯化钠注射液、复方乳酸钠注射液100ml静脉滴注，滴注浓度不能超过10mg/ml。

注意：本品仅供静脉滴注给药，不可肌肉注射。本品使用时不可静脉快速注射或静脉推注，不可超过推荐剂量，不可超过推荐的滴注速率。

【不良反应】

据资料介绍，接受静脉滴注更昔洛韦或口服更昔洛韦治疗的病人不良反应详细情况如下：

1、AIDS患者

3个对照、随机、III期比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的临床试验已经完成。在这些试验中，有9%的患者由于不良事件提前终止了更昔洛韦注射剂和口服制剂的治疗。在1项安慰剂对照、随机、III期试验中，由于不良事件，并发疾病发生或恶化，或化验检查异常而提前终止治疗者在更昔洛韦口服制剂组为19.5%，安慰剂组为16%。这些对照临床试验中的化验检查和不良事件总结如下：

实验室检查资料

在治疗CMV视网膜炎和预防CMV病的临床试验中化验检查异常结果

 

治疗CMV视网膜炎*

预防CMV病§

治疗

口服制剂**

3000mg/日

注射制剂***

5mg/kg/日

口服制剂****

3000mg/日

安慰剂

个体数目

320

175

478

234

中性粒细胞减少症

＜500ANC/µL

18%

25%

10%

6%

500-＜749

17%

14%

16%

7%

750-＜1000

19%

26%

22%

16%

血红蛋白降低

＜6.5g/dL

2%

5%

1%

＜1%

6.5-＜8.0

10%

16%

5%

3%

8.0-＜9.5

25%

26%

15%

16%

最大血清肌酐

≥2.5mg/dL

1%

2%

1%

2%

≥1.5-＜2.5

12%

14%

19%

11%

*各治疗试验的集中数据，包括ICM1653，ICM1774，AVI034

**平均疗程＝91天，包括允许重新初始治疗期

***平均疗程＝103天，包括允许重新初始治疗期

§预防试验的数据，ICM1654

****更昔洛韦平均疗程：269天

安慰剂平均疗程＝240天

 

不良事件：下表显示了在3个接受更昔洛韦注射制剂和口服制剂的对照临床试验和一个使用更昔洛韦口服制剂与安慰剂对照预防CMV病的临床试验中，报告率大于或等于5%的不良事件。

在3个比较更昔洛韦注射制剂和口服制剂对CMV视网膜炎维持治疗的随机试验和一个III期随机试验比较更昔洛韦口服制剂与安慰剂预防CMV病的临床试验中报告率大于或等于5%的不良事件

 

 

维持治疗试验

预防试验

身体系统

不良事件

口服制剂

(n＝326)

注射制剂

(n＝179)

口服制剂

(n＝478)

注射制剂

(n＝234)

全身反应

 

 

发热

38%

48%

35%

33%

感染

9%

13%

8%

4%

寒战

7%

10%

7%

4%

脓毒血症

4%

15%

3%

2%

消化系统

 

 

腹泻

41%

44%

48%

42%

食欲减退

15%

14%

19%

16%

呕吐

13%

13%

14%

11%

血液与淋巴系统

白细胞减少

29%

41%

17%

9%

贫血

19%

25%

9%

7%

血小板减少

6%

6%

3%

1%

神经系统

神经病变

8%

9%

21%

15%

其它

出汗

11%

12%

14%

12%

瘙痒症

6%

5%

10%

9%

与导管相关反应*

总导管事件

6%

22%